Jeden receptor był przełomem, dwa podniosły poprzeczkę. Dlaczego Retatrutide poszedł jeszcze krok dalej?

Jeszcze niedawno samo skuteczne wykorzystanie receptora GLP-1 było ogromnym przełomem w leczeniu otyłości. Później pojawiła się koncepcja jednoczesnego działania na dwa receptory. Retatrutide idzie dalej: GIP, GLP-1 i receptor glukagonowy w jednej cząsteczce. Najciekawsze jest jednak nie to, że „trzy brzmi lepiej niż dwa”. Najciekawsze jest pytanie, czy dzięki takiemu połączeniu można przesunąć granicę skuteczności farmakoterapii otyłości jeszcze dalej.

Dotychczasowe wyniki Retatrutide sprawiają, że to pytanie zdecydowanie nie jest już czystą teorią.

Najpierw zmienił się sposób myślenia o otyłości

Przez lata człowiek z otyłością bardzo często słyszał dokładnie tę samą radę:

„mniej jedz i więcej się ruszaj”.

Problem w tym, że organizm nie jest biernym magazynem kalorii.

Głód jest regulowany biologicznie.

Sytość również.

Podczas redukcji zmieniają się sygnały hormonalne, zapotrzebowanie energetyczne i reakcje organizmu próbującego utrzymać masę.

Nowoczesna farmakoterapia zaczęła oddziaływać właśnie na tę biologię.

I to był prawdziwy przełom.

GLP-1 pokazał, że apetyt można regulować farmakologicznie

Agoniści receptora GLP-1 udowodnili, że leczenie otyłości może wyglądać zupełnie inaczej niż wcześniej.

Zamiast opierać wszystko na sile woli, można wpływać na mechanizmy odpowiedzialne między innymi za:

sytość,

apetyt,

spożycie pokarmu,

kontrolę glikemii.

To zmieniło rynek.

Ale jednocześnie otworzyło bardzo ważne pytanie:

skoro jeden szlak działa tak dobrze, co się stanie, jeśli połączymy kilka uzupełniających się mechanizmów?

Następny krok: dwa receptory

Koncepcja podwójnego agonizmu pokazała, że GLP-1 nie musi działać sam.

Połączenie GIP i GLP-1 stworzyło kolejną generację terapii metabolicznych.

Najbardziej znanym przykładem jest tirzepatyd.

I właśnie wtedy zaczęło być coraz bardziej oczywiste, że przyszłość może nie polegać na ciągłym udoskonalaniu jednego szlaku.

Może polegać na inteligentnym łączeniu kilku szlaków jednocześnie.

Retatrutide jest rozwinięciem tej filozofii.

Retatrutide dodaje trzeci element

Retatrutide aktywuje:

GIP,

GLP-1,

oraz:

receptor glukagonowy.

W jednej cząsteczce.

To właśnie dlatego określany jest jako potrójny agonista.

Nie jest „GLP-3”.

Nie jest również po prostu kolejnym GLP-1.

To odrębna strategia farmakologiczna.

Dlaczego w ogóle dodawać glukagon?

To pytanie jest bardzo dobre.

Bo dla wielu osób glukagon kojarzy się z czymś, czego podczas leczenia metabolicznego raczej nie chcielibyśmy zwiększać.

Glukagon może zwiększać stężenie glukozy we krwi.

Dlaczego więc wykorzystywać jego receptor w terapii otyłości?

Ponieważ jego fizjologia jest znacznie bardziej złożona.

Receptor glukagonowy uczestniczy również w regulacji gospodarki energetycznej i wykorzystaniu substratów energetycznych.

Pomysł Retatrutide polega więc nie na przypadkowym dodaniu kolejnego hormonu, lecz na zrównoważeniu różnych mechanizmów w jednej cząsteczce.

I właśnie to odróżnia „więcej receptorów” od „lepszego projektu”

Trzy receptory same w sobie niczego nie gwarantują.

Można stworzyć cząsteczkę działającą na trzy receptory i uzyskać słaby efekt.

Dlatego prawdziwe pytanie brzmi:

czy potrójna koncepcja przekłada się na wyniki kliniczne?

W przypadku Retatrutide odpowiedź zaczyna wyglądać bardzo interesująco.

Faza 2: pierwsze naprawdę mocne uderzenie

W badaniu fazy 2 opublikowanym w New England Journal of Medicine w 2023 roku uczestnicy otrzymujący najwyższą badaną dawkę 12 mg osiągnęli po 48 tygodniach średnią redukcję masy wynoszącą:

24,2%.

Już sama ta wartość przyciągnęła ogromną uwagę.

Ale pojawił się jeszcze jeden interesujący szczegół.

Krzywa redukcji masy przy wyższych dawkach nadal opadała.

Nie było wyraźnego plateau.

Czyli po 48 tygodniach historia prawdopodobnie nie była jeszcze zakończona.

Potem przyszła faza 3

I tutaj Retatrutide ponownie podniósł poprzeczkę.

W TRIUMPH-1 przy dawce 12 mg po 80 tygodniach średnia redukcja początkowej masy wyniosła:

28,3%.

W kilogramach było to średnio około:

31,9 kg.

Ale sama średnia nie pokazuje wszystkiego.

Niemal połowa przekroczyła 30%

Przy 12 mg:

45,3% uczestników osiągnęło co najmniej 30% redukcji początkowej masy ciała.

27,2% osiągnęło co najmniej 35%.

To właśnie tutaj zaczyna być widoczna skala zmiany.

Nie mówimy o kilku wyjątkowych osobach, które osiągnęły spektakularny rezultat.

Bardzo duże redukcje pojawiały się u znaczącej części badanej grupy.

Co oznacza 30% w normalnym życiu?

Przy masie początkowej 100 kg:

30 kg.

Przy 120 kg:

36 kg.

Przy 140 kg:

42 kg.

Przy 150 kg:

45 kg.

Przy 160 kg:

48 kg.

To oczywiście tylko matematyczne przykłady pokazujące znaczenie procentu, a nie prognozy dla konkretnej osoby.

Ale właśnie tutaj można zobaczyć, jak bardzo zmieniła się rozmowa o farmakologicznym leczeniu otyłości.

Kiedyś pytaliśmy o 5–10%

I nie ma w tym nic złego.

Redukcja rzędu 5–10% może mieć istotne znaczenie zdrowotne.

Tyle że możliwości farmakoterapii zaczęły się rozwijać.

Później zaczęto coraz częściej mówić o:

15%.

Następnie:

20%.

Dzisiaj przy Retatrutide analizujemy:

25%.

30%.

35%.

To ogromna zmiana skali.

I właśnie dlatego Retatrutide wygląda jak kolejny etap ewolucji

Nie chodzi o powiedzenie:

„stare terapie były słabe”.

To byłoby niesprawiedliwe i nieprawdziwe.

Bez wcześniejszych agonistów GLP-1 prawdopodobnie nie byłoby obecnej generacji terapii.

Każdy etap budował kolejny.

Najpierw zobaczyliśmy, jak dużo można osiągnąć poprzez GLP-1.

Później zaczęto wykorzystywać połączenia receptorowe.

Retatrutide rozwija ten pomysł jeszcze dalej.

Jeden receptor otworzył drzwi

GLP-1 pokazał, że biologiczna regulacja apetytu może być niezwykle skutecznym narzędziem.

To zmieniło sposób leczenia otyłości.

Dwa pokazały siłę połączenia

GIP + GLP-1 pokazały, że można próbować wykorzystać kilka mechanizmów w jednej terapii.

I właśnie wtedy wieloreceptorowe podejście zaczęło nabierać ogromnego znaczenia.

Trzy sprawdzają, gdzie naprawdę znajduje się granica

Retatrutide dodaje receptor glukagonowy.

I tym samym poszerza działanie poza klasyczną historię:

„mniejszy apetyt = mniej kilogramów”.

Wchodzimy głębiej w regulację metabolizmu i gospodarki energetycznej.

To nie znaczy, że znamy już wszystkie odpowiedzi.

Ale wyniki kliniczne pokazują, że warto tę drogę badać.

Czy można powiedzieć, że Retatrutide jest lepszy od semaglutydu?

Tutaj trzeba uważać.

Bardzo kuszące jest ustawienie wyników badań obok siebie i napisanie:

„ten procent jest większy, więc ten lek jest lepszy”.

Badania różnych terapii mogą jednak różnić się populacją, długością obserwacji, protokołem, analizą statystyczną i wieloma innymi elementami.

Dlatego porównywanie wyników z oddzielnych badań nie jest tym samym co bezpośrednie badanie head-to-head.

Możemy natomiast powiedzieć:

Retatrutide osiągnął w swoim programie klinicznym bardzo dużą redukcję masy, a jego mechanizm jest szerszy niż mechanizm selektywnego agonisty GLP-1.

To już samo w sobie jest mocnym stwierdzeniem.

A co z tirzepatydem?

Tutaj również Retatrutide ma bardzo prostą różnicę konstrukcyjną.

Tirzepatyd:

GIP + GLP-1.

Retatrutide:

GIP + GLP-1 + receptor glukagonowy.

Czy trzeci receptor automatycznie oznacza większą skuteczność?

Nie.

Ale właśnie tę hipotezę rozwój Retatrutide pozwala sprawdzać.

I wyniki dotychczasowych badań sprawiają, że zainteresowanie jest ogromne.

Retatrutide ma tutaj fantastyczną historię marketingową

Bo można ją wytłumaczyć osobie, która nie zna ani jednego trudnego terminu medycznego.

Pierwsza generacja pokazała siłę jednego głównego mechanizmu.

Kolejna zaczęła łączyć dwa.

Retatrutide wykorzystuje trzy.

A później zamiast krzyczeć:

„najlepszy!”

wystarczy pokazać wyniki badań.

To jest marketing, który nie potrzebuje przesady.

Bo trzy receptory nie są sztuczką reklamową

Za każdym z nich stoi fizjologia.

GLP-1 uczestniczy między innymi w regulacji sytości, apetytu i metabolizmu glukozy.

GIP uczestniczy w odpowiedzi inkretynowej i metabolizmie.

Receptor glukagonowy wnosi dodatkowy element związany między innymi z gospodarką energetyczną.

Dopiero ich odpowiednio zaprojektowane połączenie tworzy Retatrutide.

Dlatego „potrójny agonista” nie jest sloganem.

To opis mechanizmu.

Ale prawdziwy marketing zaczyna się przy wynikach

Mechanizm może wyglądać pięknie na schemacie.

Pacjenta ostatecznie interesuje jednak:

czy masa rzeczywiście spada?

W TRIUMPH-1 odpowiedź była bardzo wyraźna.

Przy 4 mg:

19,0%.

Przy 9 mg:

25,9%.

Przy 12 mg:

28,3%.

Dla placebo:

2,2%.

I właśnie tutaj teoria spotyka się z praktyką badania klinicznego.

Do tego dochodzi talia

Przy 12 mg średni obwód talii zmniejszył się o około:

24,1 cm.

To świetna liczba, ponieważ pokazuje coś, czego sama waga nie potrafi pokazać.

28,3% brzmi bardzo dobrze.

31,9 kg brzmi jeszcze bardziej konkretnie.

Ale:

24 cm mniej w talii

jest zmianą, którą praktycznie każdy potrafi sobie wyobrazić.

I kolejne badania zaczęły rozszerzać historię Retatrutide

Program kliniczny nie ogranicza się już do prostego pytania:

„ile można schudnąć?”

Retatrutide jest rozwijany w różnych populacjach i problemach związanych z otyłością oraz metabolizmem.

Badania obejmują między innymi osoby z:

cukrzycą typu 2,

obturacyjnym bezdechem sennym,

chorobą zwyrodnieniową kolana,

chorobami sercowo-naczyniowymi,

MASLD.

To pokazuje ambicję całego programu.

TRIUMPH-4: kolejny bardzo mocny wynik

W badaniu osób z otyłością lub nadwagą i chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego przy dawce 12 mg średnia redukcja masy wyniosła:

28,7% po 68 tygodniach.

Jednocześnie obserwowano znaczącą poprawę bólu kolana i funkcjonowania.

To świetnie pokazuje, dlaczego duża redukcja masy może mieć znaczenie daleko poza samym wyglądem.

Bo otyłość nigdy nie była tylko problemem estetycznym

Większa masa może wpływać na:

stawy,

układ sercowo-naczyniowy,

metabolizm glukozy,

sen,

wątrobę,

codzienną mobilność.

Dlatego terapia osiągająca bardzo dużą redukcję masy potencjalnie otwiera zupełnie inną rozmowę.

Nie:

„czy będę wyglądał szczuplej?”

Tylko:

„co jeszcze może zmienić się razem z masą?”

I to może być prawdziwa przyszłość Retatrutide

Nie „najmocniejszy zastrzyk odchudzający”.

To zbyt płytkie określenie.

Znacznie ciekawsze jest:

wielokierunkowa terapia metaboliczna.

Bo jeśli rozwój tej dziedziny będzie kontynuowany, prawdopodobnie nie będziemy mówić wyłącznie o kilogramach.

Będziemy mówić o:

masie,

talii,

glikemii,

wątrobie,

śnie,

mobilności,

ryzyku metabolicznym,

i wielu innych elementach zdrowia.

Retatrutide doskonale wpisuje się w ten kierunek.

Czy więcej receptorów zawsze będzie oznaczać lepiej?

Nie.

I to trzeba powiedzieć bardzo wyraźnie.

Farmakologia nie działa według zasady:

1 receptor = dobrze

2 = lepiej

3 = najlepiej

Liczy się odpowiednie zbalansowanie działania.

Dawka.

Selektywność.

Farmakokinetyka.

Tolerancja.

Bezpieczeństwo.

I przede wszystkim:

wyniki badań klinicznych.

Retatrutide jest interesujący nie dlatego, że ma największą liczbę receptorów w nazwie.

Jest interesujący dlatego, że jego wieloreceptorowa konstrukcja przekłada się na bardzo mocne wyniki kliniczne.

To ogromna różnica

Marketing może powiedzieć:

„trzy receptory”.

Nauka musi odpowiedzieć:

„i co z tego?”

W przypadku Retatrutide mamy coraz więcej odpowiedzi.

24,2% w fazie 2.

28,3% w TRIUMPH-1.

28,7% w TRIUMPH-4.

30,3% w przedłużeniu TRIUMPH-1 u uczestników z wyjściowym BMI ≥35.

To właśnie dlatego potrójny agonizm przestał być wyłącznie ciekawą koncepcją laboratoryjną.

Co więcej — historia jeszcze się nie skończyła

Retatrutide nadal jest rozwijany klinicznie.

Trwają i kończą się kolejne badania programu TRIUMPH i TRANSCEND.

Dopiero pełne dane pozwolą odpowiedzieć na najważniejsze pytania dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa, skuteczności w różnych populacjach oraz miejsca Retatrutide w przyszłym leczeniu otyłości i chorób metabolicznych.

Ale już teraz jedno jest widoczne:

poprzeczka została przesunięta bardzo wysoko.

FAQ

Ile receptorów aktywuje Retatrutide?

Trzy: GIP, GLP-1 oraz receptor glukagonowy.

Czym różni się Retatrutide od klasycznego agonisty GLP-1?

Klasyczny agonista GLP-1 działa przede wszystkim poprzez receptor GLP-1. Retatrutide został zaprojektowany do aktywacji trzech receptorów hormonalnych.

Czym różni się Retatrutide od tirzepatydu?

Tirzepatyd jest agonistą receptorów GIP i GLP-1. Retatrutide dodaje do tego agonizm receptora glukagonowego.

Czy trzy receptory oznaczają trzy razy większy efekt?

Nie. Tak nie działa farmakologia. Efekt zależy od całej charakterystyki cząsteczki i musi zostać potwierdzony klinicznie.

Jaką redukcję masy osiągnięto w TRIUMPH-1?

Przy dawce 12 mg średnia redukcja po 80 tygodniach wyniosła 28,3% początkowej masy ciała.

Ile kilogramów wynosiła średnia redukcja?

Około 31,9 kg przy 12 mg.

Ilu uczestników straciło co najmniej 30%?

Przy 12 mg było to 45,3% uczestników.

Czy Retatrutide jest już zatwierdzony?

Nie. Retatrutide nadal pozostaje badaną terapią i nie jest obecnie zatwierdzony do powszechnego stosowania.

Podsumowanie

Historia nowoczesnej farmakoterapii otyłości zaczyna wyglądać jak bardzo szybka ewolucja.

Najpierw zobaczyliśmy, jak ogromne znaczenie może mieć jeden dobrze wykorzystany szlak hormonalny.

Potem pojawiły się terapie wykorzystujące dwa receptory jednocześnie.

Retatrutide sprawdza kolejną możliwość:

trzy receptory w jednej cząsteczce.

GIP.

GLP-1.

Glukagon.

Ale prawdziwa przewaga tej historii polega na tym, że za mechanizmem stoją konkretne wyniki.

W fazie 2:

24,2% średniej redukcji masy przy 12 mg po 48 tygodniach.

W TRIUMPH-1:

28,3% po 80 tygodniach.

Średnio:

31,9 kg mniej.

Do tego:

45,3% uczestników z redukcją co najmniej 30%.

27,2% z redukcją co najmniej 35%.

W przedłużeniu TRIUMPH-1 u osób rozpoczynających z BMI ≥35:

30,3% średniej redukcji przy 12 mg po 104 tygodniach.

To dlatego Retatrutide jest czymś więcej niż ciekawym eksperymentem z trzema receptorami.

Pokazuje kierunek.

Jeden receptor był przełomem.

Dwa pokazały, że mechanizmy można łączyć.

Trzy sprawdzają, jak daleko można przesunąć granicę.

Nie wiemy jeszcze, czy właśnie Retatrutide stanie się przyszłym standardem leczenia otyłości.

Ale jedno już dzisiaj wygląda bardzo wyraźnie:

kolejna generacja terapii metabolicznych nie musi polegać na coraz mocniejszym naciskaniu jednego przycisku. Może polegać na coraz mądrzejszym wykorzystaniu kilku mechanizmów jednocześnie.

I właśnie dlatego Retatrutide jest obecnie tak interesujący.

Nie jest po prostu „jeszcze jednym GLP-1”.

To próba zrobienia kolejnego kroku po GLP-1.

Aktualny status Retatrutide

Retatrutide jest badaną cząsteczką będącą agonistą receptorów GIP, GLP-1 i glukagonowego. Nie jest obecnie zatwierdzony do powszechnego stosowania.

Wyniki badań dotyczą konkretnych badanych populacji i nie gwarantują indywidualnego rezultatu. Bezpośrednie porównywanie wyników różnych terapii na podstawie oddzielnych badań ma istotne ograniczenia.

Artykuł ma charakter edukacyjny i informacyjny. Nie stanowi porady medycznej ani instrukcji stosowania Retatrutide.

Źródła

Jastreboff A.M. i wsp., Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial, New England Journal of Medicine, 2023.

Eli Lilly and Company, program badań klinicznych TRIUMPH, wyniki fazy 3 Retatrutide, 2026.

Eli Lilly and Company, TRIUMPH-1, wyniki dotyczące redukcji masy ciała, 2026.

Eli Lilly and Company, TRIUMPH-4, wyniki dotyczące otyłości i choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego, 2026.

Retatrutyd / Retatrutide idzie znacznie dalej niz konkurenci.