Skoro istnieją już bardzo skuteczne leki na otyłość, po co nam Retatrutide? Odpowiedź kryje się w poprzeczce ustawionej jeszcze wyżej

Jeszcze kilka lat temu największym problemem farmakoterapii otyłości było to, że jej możliwości były ograniczone. Dzisiaj sytuacja jest niemal odwrotna. Mamy już terapie zdolne doprowadzić do naprawdę dużej redukcji masy ciała. Dlaczego więc naukowcy nadal próbują stworzyć coś jeszcze skuteczniejszego? I dlaczego właśnie Retatrutide wywołuje tak duże zainteresowanie?

Bo w leczeniu otyłości „bardzo dobrze” nie zawsze oznacza „wystarczająco dobrze”.

Szczególnie wtedy, gdy człowiek nie ma do stracenia 8 kg.

Ma ich 30, 40 albo 50.

Przecież GLP-1 już zmienił leczenie otyłości

To prawda.

Semaglutyd pokazał skalę redukcji masy, która jeszcze wcześniej była trudna do osiągnięcia farmakologicznie.

Później tirzepatyd przesunął poprzeczkę jeszcze wyżej.

Można więc zapytać:

po co tworzyć kolejną cząsteczkę?

Odpowiedź jest prosta.

Ponieważ otyłość nie jest jednym problemem u jednego rodzaju pacjenta.

15% może być dla jednej osoby ogromnym sukcesem

Wyobraźmy sobie człowieka ważącego:

100 kg.

15% redukcji oznacza:

15 kg.

Zostaje 85 kg.

W zależności od wzrostu, składu ciała i stanu zdrowia może to oznaczać naprawdę dużą zmianę.

Ale teraz weźmy osobę ważącą:

160 kg.

15% oznacza:

24 kg.

To bardzo dużo.

Ale masa nadal wynosi:

136 kg.

I właśnie tutaj pojawia się podstawowy problem.

Ciężka otyłość wymaga czasem zupełnie innej skali leczenia

Nie chodzi o to, że 15% jest słabym wynikiem.

Wręcz przeciwnie.

Chodzi o punkt startowy.

Jeżeli ktoś rozpoczyna ze 110 kg, jego potrzeby mogą wyglądać zupełnie inaczej niż u osoby rozpoczynającej ze 170 kg.

Dlatego rozwój farmakoterapii nie może zakończyć się w momencie, kiedy powiemy:

„mamy już skuteczne leki”.

Pytanie brzmi:

czy możemy zrobić jeszcze więcej dla osób, które potrzebują większej redukcji?

Retatrutide próbuje odpowiedzieć właśnie na to pytanie

Jego konstrukcja od początku jest ambitna.

Nie jeden receptor.

Nie dwa.

Ale trzy:

GIP + GLP-1 + receptor glukagonowy.

To właśnie odróżnia Retatrutide od najbardziej znanych wcześniejszych terapii inkretynowych.

Nie jest próbą skopiowania istniejącego rozwiązania.

Jest próbą rozszerzenia go o kolejny szlak metaboliczny.

I teoria bardzo szybko spotkała się z wynikami

W badaniu fazy 2 przy 12 mg po 48 tygodniach obserwowano średnią redukcję masy wynoszącą:

24,2%.

Już wtedy wynik wzbudził ogromne zainteresowanie.

Ale pojawiło się jeszcze coś.

Przy najwyższych dawkach krzywa redukcji masy pod koniec badania nie sugerowała jeszcze wyraźnego zakończenia spadku.

Naturalne pytanie brzmiało więc:

co stanie się przy dłuższym leczeniu?

I właśnie dlatego dane fazy 3 były tak wyczekiwane

W TRIUMPH-1 przy 12 mg po 80 tygodniach średnia redukcja początkowej masy wyniosła:

28,3%.

Średnio około:

31,9 kg.

To nie jest już wynik pokazujący jedynie:

„Retatrutide działa”.

To wynik stawiający znacznie ciekawsze pytanie:

„gdzie właściwie znajduje się granica farmakologicznego leczenia otyłości?”

Jeszcze niedawno 10% wyglądało bardzo dobrze

Później zaczęliśmy rozmawiać o:

15%.

20%.

Teraz Retatrutide wprowadził do normalnej dyskusji klinicznej:

25%.

30%.

A nawet większe progi u części uczestników.

To pokazuje tempo rozwoju całej dziedziny.

Najbardziej imponująca nie musi być nawet średnia

Spójrzmy na uczestników otrzymujących 12 mg.

Co najmniej:

25% masy

straciło:

62,5% uczestników.

Co najmniej:

30%

osiągnęło:

45,3%.

A co najmniej:

35%

osiągnęło:

27,2%.

To bardzo ważne.

Bo średnia mówi nam o całej grupie.

Progi odpowiedzi pokazują natomiast, że naprawdę duże redukcje nie dotyczyły wyłącznie pojedynczych osób.

I właśnie dlatego pytanie „po co nam Retatrutide?” ma sens

Bo nawet świetna terapia nie działa identycznie u każdego.

Jedna osoba odpowiada bardzo mocno.

Druga umiarkowanie.

Trzecia słabiej.

Ktoś nie toleruje odpowiedniej dawki.

Ktoś potrzebuje znacznie większej redukcji.

Ktoś ma poważne choroby związane z otyłością.

Dlatego medycyna potrzebuje nie jednego dobrego narzędzia.

Potrzebuje:

wielu bardzo dobrych narzędzi.

Spójrzmy na to jak na leczenie nadciśnienia

Nie istnieje jeden lek, po którego wynalezieniu naukowcy powiedzieli:

„świetnie, problem rozwiązany, więcej leków nie potrzebujemy”.

Mamy wiele klas.

Różne mechanizmy.

Różne możliwości łączenia.

Różne profile pacjentów.

Podobnie może wyglądać przyszłość leczenia otyłości.

Jeden pacjent może świetnie odpowiedzieć na GLP-1

Inny na podwójny agonizm.

Jeszcze inny może w przyszłości być kandydatem do terapii wykorzystującej trzy receptory.

Nie chodzi więc wyłącznie o ranking:

1. miejsce,
2. miejsce,
3. miejsce.

Chodzi o zwiększenie liczby skutecznych możliwości.

Ale Retatrutide ma jedną cechę, która natychmiast przyciąga uwagę

Skalę redukcji.

Bo kiedy średnia zaczyna zbliżać się do 30%, przestajemy mówić o małym ulepszeniu.

Dla osoby ważącej 120 kg:

28% to matematycznie około:

34 kg.

Przy 140 kg:

około:

39 kg.

Przy 160 kg:

około:

45 kg.

To oczywiście tylko przeliczenia pokazujące znaczenie procentów, a nie prognozy indywidualnego wyniku.

Ale dobrze tłumaczą, dlaczego kilka dodatkowych punktów procentowych może mieć ogromne znaczenie.

5 dodatkowych punktów procentowych może oznaczać wiele kilogramów

Przy 160 kg:

5% =

8 kg.

10% =

16 kg.

Dlatego przy ciężkiej otyłości przesunięcie średniej skuteczności nie jest kosmetycznym biciem rekordu.

Może przekładać się na ogromną różnicę bezwzględną.

Jest też drugi powód rozwoju Retatrutide

Otyłość to nie tylko apetyt.

To również skomplikowana choroba metaboliczna.

Dlatego niezwykle interesująca jest koncepcja wykorzystania kilku uzupełniających się szlaków.

GLP-1.

GIP.

Glukagon.

Retatrutide nie został więc zaprojektowany po prostu jako:

„mocniejszy hamulec apetytu”.

Koncepcja jest szersza.

GLP-1 wniósł jedną rewolucję

Pokazał, jak ogromne znaczenie może mieć farmakologiczne wpływanie na sytość, przyjmowanie pokarmu i metabolizm.

GIP + GLP-1 rozwinęły tę koncepcję.

Retatrutide dodaje kolejny element:

aktywację receptora glukagonowego.

To właśnie ona sprawia, że mechanizm tej cząsteczki jest tak charakterystyczny.

Po co glukagon?

To jedno z najciekawszych pytań dotyczących Retatrutide.

Glukagon kojarzy się głównie ze wzrostem glikemii.

Ale jego fizjologia jest znacznie szersza.

Receptor glukagonowy uczestniczy również w regulacji:

gospodarki energetycznej,

metabolizmu lipidów,

funkcji wątroby,

wykorzystania substratów energetycznych.

Dlatego odpowiednio zbalansowana aktywacja tego szlaku może potencjalnie uzupełniać działanie GIP i GLP-1.

Słowo „zbalansowana” jest tutaj kluczowe

Więcej receptorów nie oznacza automatycznie:

lepszy lek.

Trzeba dobrać odpowiednią aktywność każdego z nich.

Zbyt duża aktywacja jednego szlaku może przynieść inne konsekwencje niż pożądane.

Cała sztuka projektowania Retatrutide polega więc nie na:

„dodaliśmy jeszcze glukagon”.

Tylko na stworzeniu jednej cząsteczki o odpowiednim profilu działania na trzy receptory.

I tutaj Retatrutide zaczyna wyglądać jak coś więcej niż kolejny uczestnik wyścigu

Można spojrzeć na rozwój terapii otyłości jako na kolejne generacje.

Najpierw próbowaliśmy głównie:

zmniejszyć apetyt.

Później zaczęliśmy coraz precyzyjniej wykorzystywać fizjologię hormonów jelitowych.

Następnie zaczęliśmy łączyć szlaki.

A teraz próbujemy projektować wieloreceptorowe cząsteczki wpływające szerzej na metabolizm.

Retatrutide jest bardzo dobrym symbolem tej ewolucji.

Nie oznacza to jednak, że poprzednie terapie nagle stały się słabe

To byłby kompletnie błędny wniosek.

Semaglutyd pozostaje niezwykle ważnym osiągnięciem.

Tirzepatyd również.

Ich pojawienie się zmieniło leczenie otyłości.

Retatrutide istnieje właśnie dlatego, że nauka próbuje rozwijać sukces tych terapii, a nie dlatego, że wcześniejsze rozwiązania „nie działają”.

To trochę jak rozwój samochodów

Jeżeli powstaje samochód przejeżdżający 600 km na jednym ładowaniu, nie oznacza to, że samochód przejeżdżający 450 km nagle przestał być dobry.

Oznacza tylko, że technologia poszła dalej.

Podobnie jest tutaj.

Najważniejsze pytanie nie brzmi:

„który lek jest beznadziejny?”

Tylko:

„jak daleko możemy przesunąć możliwości leczenia?”

A Retatrutide przesuwa rozmowę bardzo daleko

Średnia redukcja zbliżająca się do:

30%.

Duża część uczestników przekraczająca:

25%.

Prawie połowa przy najwyższej dawce przekraczająca:

30%.

To wartości, które zmieniają oczekiwania.

Jest jednak jeszcze jedna rzecz: choroby współistniejące

Im skuteczniej leczymy otyłość, tym bardziej interesuje nas nie tylko masa.

Talia.

Glikemia.

Ciśnienie.

Lipidy.

Wątroba.

Stawy.

Sen.

Ryzyko sercowo-naczyniowe.

Dlatego program rozwoju Retatrutide nie zatrzymuje się na prostym pytaniu:

„ile kilogramów?”

To niezwykle ważne dla przyszłości

Bo ostatecznie najlepszym lekiem na otyłość nie będzie ten, który wygra tabelę:

„najwięcej kilogramów mniej”.

Najlepsza terapia będzie musiała pokazać dobry bilans:

skuteczności,

bezpieczeństwa,

tolerancji,

korzyści metabolicznych,

długoterminowego utrzymania efektu,

wpływu na choroby związane z otyłością.

Retatrutide ma już bardzo mocną część dotyczącą skuteczności.

Pozostałe elementy muszą być nadal oceniane.

I dlatego jeszcze za wcześnie, żeby koronować zwycięzcę

Retatrutide nadal jest terapią badaną.

Nie mamy tak długiego doświadczenia jak z terapiami już stosowanymi klinicznie.

Nie znamy jeszcze odpowiedzi na wszystkie pytania dotyczące wieloletniego stosowania.

To bardzo ważne.

Ale jednocześnie nie ma sensu umniejszać temu, co już pokazano.

Wyniki są po prostu bardzo mocne

I właśnie dlatego Retatrutide nie potrzebuje cudownych sloganów.

Najlepszym marketingiem są tutaj liczby.

24,2% w fazie 2.

Następnie:

28,3% w TRIUMPH-1.

Do tego bardzo wysokie odsetki uczestników osiągających:

25%,

30%,

35%

redukcji.

To wystarcza, żeby zadać pytanie:

czy właśnie patrzymy na kolejną generację leczenia otyłości?

A przecież rozwój prawdopodobnie na Retatrutide się nie skończy

To również fascynujące.

Jeżeli GLP-1 był wielkim przełomem,

GIP/GLP-1 kolejnym,

a potrójny agonizm przesuwa możliwości dalej,

to naturalne pytanie brzmi:

co będzie następne?

Kolejne kombinacje?

Nowe hormony?

Leczenie dobierane do fenotypu otyłości?

Połączenia farmakoterapii?

Jeszcze tego nie wiemy.

Ale Retatrutide pokazuje tempo tej rewolucji

I to chyba najbardziej imponujący element całej historii.

W ciągu stosunkowo krótkiego czasu przeszliśmy od farmakoterapii dającej umiarkowane redukcje do badań, w których średnia zbliża się do:

30% masy ciała.

To nie jest zwykła ewolucja.

To ogromne przesunięcie możliwości.

FAQ

Skoro istnieje semaglutyd i tirzepatyd, po co rozwijać Retatrutide?

Ponieważ nie każdy pacjent odpowiada tak samo na leczenie, a osoby z ciężką otyłością mogą potrzebować bardzo dużej redukcji masy. Retatrutide bada możliwość dalszego zwiększenia skuteczności poprzez potrójny agonizm.

Na jakie receptory działa Retatrutide?

Na receptory GIP, GLP-1 oraz glukagonowy.

Jaka była średnia redukcja w TRIUMPH-1?

Przy 12 mg po 80 tygodniach wyniosła 28,3% początkowej masy ciała.

Czy oznacza to, że Retatrutide jest lepszy od tirzepatydu?

Nie można tego stwierdzić wyłącznie poprzez zestawienie wyników oddzielnych badań. Bezpośrednie porównanie wymaga odpowiednio zaprojektowanego badania.

Dlaczego kilka dodatkowych procent ma znaczenie?

Przy wysokiej masie każdy punkt procentowy może oznaczać wiele kilogramów. Dla osoby ważącej 160 kg dodatkowe 5 punktów procentowych odpowiada matematycznie 8 kg.

Czy większa liczba receptorów automatycznie oznacza lepszy lek?

Nie. Kluczowe znaczenie ma odpowiednie zbalansowanie działania, skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancja.

Czy Retatrutide jest już dostępny jako zatwierdzony lek?

Nie. Retatrutide pozostaje badaną terapią.

Podsumowanie

Można spojrzeć na Retatrutide i powiedzieć:

„przecież mamy już skuteczne terapie otyłości”.

To prawda.

Ale można było kiedyś powiedzieć:

„10% redukcji to świetny wynik — po co próbować osiągnąć 15%?”

Później:

„15% jest świetne — po co 20%?”

A teraz rozmawiamy o:

25%.

30%.

A u części uczestników nawet:

35% i więcej.

I właśnie tak rozwija się medycyna.

Nie poprzez stwierdzenie:

„jest wystarczająco dobrze”.

Tylko poprzez pytanie:

„czy możemy zrobić jeszcze lepiej?”

Retatrutide jest jednym z najciekawszych przykładów takiego myślenia.

Nie dlatego, że wcześniejsze terapie przestały być skuteczne.

Wręcz przeciwnie.

To ich sukces otworzył drogę do kolejnego kroku.

GLP-1 pokazał ogromny potencjał hormonalnego leczenia otyłości.

GIP + GLP-1 przesunęły możliwości dalej.

Retatrutide dodaje:

receptor glukagonowy.

I wraz z nim pojawiły się wyniki redukcji masy, które ponownie zmuszają nas do przesunięcia granicy tego, czego oczekujemy od farmakoterapii.

Dlatego odpowiedź na pytanie:

„po co nam Retatrutide?”

jest właściwie bardzo prosta.

Bo dla człowieka, który ma do stracenia 40 albo 50 kg, różnica pomiędzy:

dobrą terapią

a:

wyjątkowo skuteczną terapią

może oznaczać dziesiątki kilogramów.

A w leczeniu ciężkiej otyłości właśnie te dodatkowe kilogramy mogą robić ogromną różnicę.

Retatrutide nie musi więc udowodnić, że wszystko, co było wcześniej, było niewystarczające.

Musi udowodnić coś znacznie ciekawszego:

że poprzeczkę można ustawić jeszcze wyżej.

---

Aktualny status Retatrutide

Retatrutide jest badanym potrójnym agonistą receptorów GIP, GLP-1 i glukagonowego. Nie jest obecnie zatwierdzony do powszechnego stosowania.

Wyników różnych terapii uzyskanych w oddzielnych badaniach klinicznych nie należy traktować jako bezpośredniego porównania skuteczności.

Przeliczenia procentów na kilogramy przedstawione w artykule są przykładami matematycznymi, a nie prognozami indywidualnego efektu.

Artykuł ma charakter edukacyjny i informacyjny. Nie stanowi porady medycznej ani instrukcji stosowania Retatrutide.

Źródła

Jastreboff A.M. i wsp., Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial, New England Journal of Medicine, 2023.

Eli Lilly and Company, program badań klinicznych TRIUMPH, Retatrutide.

Literatura dotycząca terapii inkretynowych, agonizmu GLP-1, GIP/GLP-1 oraz rozwoju wieloreceptorowych terapii metabolicznych.